Патогенез атеросклероза

Эндотелиальная дисфункция

Эндотелий формирует активный биологический субстрат между кровью и другими тканями, образует уникальный тромборезистентный слой между кровью и потенциально тромбогенными субэндотелиальными тканями. Эндотелий также модулирует тонус, рост, гемостаз и воспаление по всей системе кровообращения. Эндотелиальная сосудорасширяющая дисфункция является начальным шагом в развитии атеросклероза и вызвана главным образом потерей эндотелием оксида азота.
Эндотелиальная дисфункция связана со многими из традиционных факторов риска развития атеросклероза, в том числе гиперхолестеринемией, сахарным диабетом, гипертонией, курением сигарет. В частности, дисфункция эндотелия индуцируется окислением липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а в некоторых отношениях это можно рассматривать в качестве конечного и основного фактора. Это может быть улучшено путем коррекции диеты, с помощью терапии статинами (ГМГ-КоА редуктазы), что повышает биодоступность оксида азота, применения ингибиторов фермента, преобразующего ангиотензин, высокими дозами антиоксидантов, таких как витамин С или флавоноиды, содержащиеся в красном вине и фиолетовом виноградном соке. Однако клинические преимущества этих методов лечения были убедительно продемонстрированы только для статинов.

1. Воспаление. Признаки воспаления в атеросклеротических поражениях были отмечены, начиная с самых ранних гистологических наблюдений и воспаление имеет центральное значение для понимания патогенеза атеросклероза. Макрофаги, которые были модифицированы путем окисленного LDL высвобождения различных воспалительных веществ, цитокины и факторы роста [29,30]. Среди многочисленных клеток , которые были вовлечены являются: модифицированные путем окисления макрофаги, цитокины, факторы роста, белок  хемотаксиса моноцитов (МСР) -1, растворимый CD40 лиганд; интерлейкин (IL) -1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-18 и фактор некроза опухолей альфа. Сывороточный С-реактивный белок связан с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми  заболеваниями, однако генетические данные не подтверждают его роль в качестве причинного фактора риска. Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (Lp-PLA2) является макрофаг-секретируется ферментом, высокое содержание которого повышает риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульт в популяционных исследованиях. Цитокины могут участвовать в патогенезе атеросклероза. Медиаторы, такие как интерлейкин-1 или фактора некроза опухоли-альфа имеют множество атерогенных эффектов. Они усиливают экспрессию молекул клеточной поверхности, таких как ICAM-1, VCAM-1, CD40, CD40L и селектина на эндотелиальных клетках, гладких мышечных клеток и макрофагов. Провоспалительные цитокины могут также индуцировать клеточную пролиферацию, способствуют выработке активных форм кислорода, стимулируют металлопротеиназы матрикса, и индуцируют экспрессию тканевого фактора. Другие цитокины, такие как интерлейкин-4 и интерлейкин-10, являются антиатерогенными. активация лейкоцита - лейкоцитарный (циркулирующих моноцитов, а также в меньшей степени Т-лимфоциты), набор наблюдается в начале атеросклеротического поражения, обеспечивая некоторые доказательства роли системного воспаления.

2. Дислипидемии. Липидные аномалии играют решающую роль в развитии атеросклероза. Эпидемиологические  исследования, проведенные в странах по всему миру, показали увеличение числа случаев атеросклероза, когда концентрации холестерина в сыворотке крови были выше 150 мг / дл (3,9 ммоль / л). 

Полезно обобщить основные замечания.

• Высокий уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)холестерина и низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), являются особенно важными факторами риска развития атеросклероза.

• Липопротеиды низкой плотности  накапливаются в эфире холестерина обогащенных макрофагов (пенистые клетки) атеросклеротической бляшки. Накопление холестерина в пенистых клетках приводит к митохондриальной дисфункции, апоптозу и некрозу, с выпуском клеточных протеаз, воспалительных цитокинов и протромботических молекул.

• Окисленные липопротеины низкой плотности, способствуют воспалительным  и иммунным  изменениям с  увеличением агрегации тромбоцитов и развития  нестабильности бляшки. Уровни окисленных ЛПНП увеличены у пациентов с острым коронарным синдромом и положительно коррелируют с тяжестью синдрома.

• Липопротеиды высокой плотности , в отличие от липопротеидов низкой плотности , имеют предположительные антиатерогенные свойства, которые включают обратный транспорт холестерина, поддержание функции эндотелия, а также защиту от тромбоза. Существует обратная зависимость между уровнем липопротеидов высокой плотности-холестерина в плазме и сердечно-сосудистыми рисками.

• Текущие эпидемиологические и генетические данные подтверждают причинную роль для богатых триглицеридами липопротеинов, особенно те, которые содержат аполипопротеин C3.

• Роль липопротеина является довольно многомерная благодаря своей структуре, где липопротеин низкой плотности-подобный фрагмент липопротеина -а, способствовует развитию атеросклероза тромбообразованию, препятствуя фибринолизу. Дополнительные функции Липопротеина-а включают в себя инициирование сигнальных путей в макрофагах и сосудистых эндотелиальных клетках, что приводит к изменениям клеточного фенотипа и проатерогенной экспрессии генов, образование пенистых клеток.

3. Гипертония. Артериальная гипертензия является одним из основных факторов риска развития атеросклероза, особенно в коронарных и церебральных артериях. Это может увеличить напряжение артериальной стенки, что может привести к нарушению  процессов регенерации и образованию аневризм(патологическое выпячивание стенки артерии).

4. Курение. Курение сигарет является еще одним важным фактором риска, и это влияет на все фазы атеросклероза от эндотелиальной дисфункции до острых клинических событий, причем последний в значительной степени.

Следующие наблюдения были сделаны:

• В организме человека, воздействие сигаретного дыма ухудшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, возможно, путем сокращения оксида азота (NO).

• Курение сигарет связано с повышенным уровнем нескольких маркеров воспаления, включая С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли альфа у мужчин и женщин 

• Курение сигарет может снизить доступность тромбоцитарного оксида азота ( NO), уменьшает чувствительность тромбоцитов к экзогенному оксиду азота NO (оба фактора  могут  привести к увеличению активации и адгезии, увеличение уровня фибриногена,а также уменьшить фибринолиз.

• Курение сигарет увеличивает окислительной модификации ЛНП и снижает плазменную активность параоксоназы, фермент, который защищает от окисления липопротеидов низкой плотности.

5. Сахарный диабет. В дополнение к атерогенному эффекту от дислипидемии, исследования показали, что высокие уровни инсулина предшествуют развитию заболеваний артерий. Атеросклероз и тип 2 диабета имеют  схожие патологические  механизмы, в том числе повышение уровней цитокинов, таких как МСР-1 и интерлейкин-6 (ИЛ-6), которые вносят вклад в ускоренную прогрессию атеросклероза.