Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД)

О патологии

Причины возникновения

Стадии заболевания

Диагностика

Лечение дистрофии Дюшенна

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — это прогрессирующее наследственное заболевание, которое приводит к слабости и атрофии мышц.

Причины появления, симптомы и способы лечения. Являются наследственной группой прогрессирующих миопатических расстройств, возникающих из-за дефектов в ряде генов, необходимых для нормальной работы мышц. Основным симптомом является мышечная слабость [6].

Отличительные особенности заболевания

Мышечная дистрофия Дюшенна — одна из самых тяжелых форм наследственных миодистрофий. Патологию вызывает мутация в гене DMD, который программирует белок дистрофин. Заболевание в 60% случаев наследуется мальчиками от женщин-носительниц.

Мышечная дистрофия Дюшена относится к орфанным заболеваниям, то есть очень редким, встречается примерно у одного из 3500 до 5050 новорожденных мальчиков. Тем не менее среди других редких заболеваний частота МДД достаточно высока — 20% всех случаев орфанных болезней приходится именно на нее [1,7].

Дистрофинопатии наследуются как сцепленные с Х-хромосомой рецессивные признаки и имеют различные клинические признаки. В целях диагностики и лечения, дистрофинопатии обычно делятся на следующие категории:

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД)

Связана с наиболее тяжелыми клиническими симптомами.
Мышечная дистрофия Беккера (МДБ)

Имеет схожие с МДД проявления, но обычно более позднее начало и более легкое клиническое течение.
Легкая форма МДД или тяжелая форма МДБ

Пациенты с промежуточным фенотипом могут быть клинически отнесены к группе как имеющие либо легкую форму МДД, либо тяжелую форму МДБ.
Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), связанная с МДД

Это термин, используемый в случае, когда в первую очередь поражается сердце, а скелетные мышцы остаются нетронутыми. [6].

Различие между МДД и МДБ состоит в том, что при болезни Дюшенна белок дистрофин не синтезируется вообще, а при миодистрофии Беккера небольшой фрагмент белка все же формируется, с чем и связано более легкое течение.

Дистрофин — один из самых больших генов в человеческом геноме, на долю которого приходится 0,1% всего генома человека. Ген дистрофина DMD является крупнейшим геном, идентифицированным у людей. Белковый продукт также чрезвычайно велик, весом 427 килодальтон (кД). Из-за больших размеров и сложности гена он становится крупной мишенью для мутаций — на сегодняшний день выявлено свыше 4700 их типов [2]. В свою очередь, мутации в гене в значительной степени нарушают работу клеток, причем с течением времени патологические процессы неуклонно прогрессируют, усугубляя друг друга.

К функциям гена дистрофина относятся:

поддержка целостности мышечной мембраны (связывает актиновый скелет с внеклеточной матрицей);
поддержка правильного функционирования белков при их позиционировании в комплексе.

Белковый комплекс, ассоциированный с дистрофином

Рис. 1. Белковый комплекс, ассоциированный с дистрофином.

Дистрофин расположен на цитоплазматической стороне плазматической мембраны мышечных волокон. Стрелки указывают на белковые компоненты, мутировавшие при различных мышечных дистрофиях. Изменения в гене дистрофина вызывают мышечные дистрофии Беккера и Дюшенна. Дистрофин обычно обеспечивает механическое укрепление сарколеммы и стабилизирует гликопротеиновый комплекс, тем самым защищая его от деградации. При его отсутствии гликопротеиновый комплекс переваривается протеазами. Потеря этих мембранных белков может инициировать дегенерацию мышечных волокон, что приводит к мышечной слабости [8].

У больных мышечной дистрофией Дюшенна присутствие дистрофина не обнаруживается никакими методами ДНК-диагностики. Выпадение столь важного элемента цепи приводит к тяжелым последствиям:

запускается каскад воспалительных реакций;
цитоскелет разрушается;
мембрана мышечных клеток утрачивает стабильность и легко повреждается;
нарушается способность сосудов мышц к дилатации, что приводит к их ишемическим повреждениям;
нарушается работа нервно-мышечных синапсов;
клетки мышц утрачивают способность к регенерации и отмирают.

Клинически эти изменения проявляются как нарастающая слабость мышц и постепенная замена мышечной ткани соединительной и жировой, что со временем приводит к инвалидизации пациента и раннему летальному исходу.

Манифестация симптомов МДД обычно приходится на возраст 3–4 года. В семьях, где заболевание встречается впервые, средний возраст диагностики патологии — 4 года 10 месяцев [3]. Если состояние пациента более внимательно контролируется из-за отягощенного анамнеза, специализированные ДНК-анализы помогают выявить патологию на более раннем этапе.

В раннем детстве мальчики обычно не отличаются по уровню моторного развития от здоровых сверстников, либо отклонения невелики и расцениваются как вариант нормы. В некоторых случаях дети позднее начинают сидеть и вставать, при начале ходьбы более неуклюжи, часто спотыкаются.

Более ярко патология начинает проявляться после 2 лет и стартует с мышц тазобедренного комплекса и сгибателей шеи. Выделяют следующие стадии заболевания:

Доклиническая стадия
Характерные симптомы дистрофии отсутствуют. Настороженность родителей и врачей могут вызвать отклонения в развитии речи и движений (например, патологическая походка, сложности при подъеме по лестнице).
Ранняя амбулаторная стадия
Пациент сохраняет возможность к самостоятельному передвижению, однако становятся заметны признаки мышечной слабости. Мальчику трудно прыгать или подниматься по ступенькам, он часто падает, ходит на носочках или широко расставляет ноги («утиная походка»). Характерным признаком считается прием Говерса — чтобы встать из положения лежа на полу и полностью разогнуться, мальчик вынужден применять опору руками на пол и на собственные колени. Обычно отмечается визуальное увеличение икроножных мышц (так называемая псевдогипертрофия), связанная с замещением мышечной ткани голеней более объемной соединительной и жировой тканью.
Поздняя амбулаторная стадия
По мере разрушения мышечных волокон симптомы нарастают. Уменьшается способность к ходьбе по лестнице, мальчик использует руки, чтобы подняться из положения сидя. Нарастают проблемы с осанкой — возникает сколиоз, поясничный лордоз (глубокий прогиб вперед позвоночника в пояснице). Отмечается снижение функциональности глубоких сухожильных рефлексов (иногда они утрачиваются уже к 6 годам). В периоды вынужденной неподвижности, например, из-за учащающихся болезней или хирургических операций, мышечная слабость прогрессирует ускоренными темпами.
Ранняя неамбулаторная стадия

Ребенок сохраняет способность к самостоятельному передвижению лишь на небольшие расстояния (до 10 м), но вынужден использовать инвалидное кресло. Формируются скелетные нарушения: отстоящие от спины «крыловидные» лопатки, искривление позвоночника, искривление грудной клетки. Двигательная активность рук сохраняется обычно до позднего этапа, то есть ребенок способен самостоятельно управлять инвалидным креслом. На этой стадии повышается вероятность опасных вторичных нарушений со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой системы.
Поздняя неамбулаторная стадия

Пациент теряет возможность владеть руками, поддерживать позу тела, нуждается в респираторной поддержке.

В силу редкости заболевания, большинство врачей в обычных медицинских центрах в своей профессиональной деятельности никогда не сталкиваются с болезнью Дюшенна, что затрудняет ее выявление. Слабость мышц как симптом может долго оставаться нераспознанной, так как родители жалуются на нарушенную координацию, утомляемость, задержку интеллектуального или языкового развития детей — неспецифичные симптомы, которые могут сопутствовать другим, более распространенным заболеваниям. Из-за этого возможность ранней диагностики и своевременного обращения к профильным специалистам оказывается упущенной.

Методы диагностики

Физикальный осмотр

Невролог проводит опрос пациента и его родителей, уделяя особое внимание характерным жалобам, которые могут указывать на слабость мышц: повышенную утомляемость, частые падения или неуклюжесть, боли в мышцах и спине, задержку интеллектуального и языкового развития, трудности обучения и т.д. Врач оценивает походку пациента, исследует мышечный тонус, силу, сухожильные рефлексы, проводит пробу Говерса (выявляет вспомогательные приемы при подъеме с пола). Оценивается состояние костно-суставной системы, наличие искривления позвоночника.

Лабораторные анализы

Главный ранний признак дистрофии — повышение в крови креатинфосфокиназы (КФК). Это фермент, который содержится в скелетных мышцах и является индикатором их распада. При мышечной дистрофии уровень КФК может быть повышен в десятки и сотни раз относительно нормы. При этом изменения в биохимии крови проявляются еще до появления каких-либо симптомов, благодаря чему миодистрофию Дюшенна иногда выявляют случайно на плановом обследовании. Однако по мере того как уменьшается количество мышечной ткани, снижается и уровень КФК. Одновременно с КФК на возможную мышечную дистрофию может указывать повышенный уровень ферментов АСТ, АЛТ и ЛДГ, однако этот признак также характерен лишь для детей до 3 лет.

Генетический анализ

ДНК-тестирование позволяет обнаружить аномалии в гене дистрофине. Проводится определение крупных делеций и дупликаций в гене DMD и секвенирование гена для обнаружения малых и точковых мутаций. Такой метод показывает до 98% генетических мутаций.

Биопсия мышц

Иммунногистохимическое исследование ткани икроножной мышцы или четырехглавой мышцы бедра на наличие дистрофина, признаков некроза мышечных волокон и замещения мышечной ткани жировой и соединительной. Обычно биопсия проводится только при отсутствии однозначного диагноза по генетическому анализу.

Инструментальные обследования

У маленьких детей вместо биопсии могут проводиться неинвазивные исследования — МРТ или УЗИ мышечной ткани, волновая эластография.

Дополнительные обследования

Для выявления сопутствующих заболеваний назначаются ЭКГ, ЭхоКГ, спирометрия, рентгенография, рекомендовано посещение кардиолога, эндокринолога, пульмонолога и других узких специалистов.

Цель лечения при мышечной дистрофии Дюшенна — замедлить прогрессирование заболевания, снизить риск сопутствующих патологий, продлить способность пациента к самостоятельному передвижению. В этом удалось добиться существенных успехов: если еще 30 лет назад дети оказывались прикованы к инвалидному креслу до возраста 6–10 лет, сегодня некоторые пациенты сохраняют способность ходить после 14 лет.

Основные методы лечения [1,4]:

Глюкокортикоиды
Показаны детям с МДД и должны быть начаты до того, как произойдет существенное физическое ухудшение [9]. Гормональное лечение оказывает противовоспалительный эффект, является основой фармакологического лечения МДД из-за его влияния на улучшение двигательной функции и функции легких, снижение риска сколиоза, замедление потери способности передвигаться и, возможно, замедление прогрессирования кардиомиопатии и улучшение выживаемости.
Кардиопротективная терапия
Препараты для предотвращения сердечно-сосудистых патологий. МДД часто сопутствуют кардиомиопатии, которые могут достигать тяжелых стадий и приводить к летальному исходу. Состояние сердечно-сосудистой системы пациента регулярно контролируют, при необходимости назначают кардиопрепараты: ингибиторы АПФ и антиаритмическую терапию и др.
Кардиометаболическая терапия
Назначается на стадии декомпенсации, врач может рекомендовать прием таких кардиотоников, как L-карнитин, коэнзим Q10.
Физиотерапия и ЛФК
Помогают замедлить деградацию мышц и продлить двигательную активность пациентов. Пациентам также необходимы логопедические занятия в соответствии с их индивидуальными потребностями и стадией заболевания.
Метаболическая терапия
Для улучшения обменных процессов, профилактики остеопороза назначаются витаминные и минеральные добавки (D, B, кальций).
Генная терапия
В мире активно ведутся разработки препаратов, которые могут помочь остановить мутацию генов, которая блокирует синтез дистрофина. В частности, для этой цели в США разработан препарат Аталурен (Translarna, PTC Therapeutics, США). Он способен связываться с рибосомной РНК, сдерживает развитие мутации и позволяет восстановить синтез и трансляцию дистрофина даже при наличии уже поврежденных генов. Ведутся и другие разработки. Так, ученые и врачи стараются создать универсальный препарат или метод, который будет помогать при любых типах мутаций гена. Таким препаратом можно назвать мини и микродистрофин или метод CRISPR/Cas9 [1].

В клинике EMC для ведения пациентов с миодистрофией используется прогрессивный мультидисциплинарный подход. Наши врачи проходили стажировку в лучших российских и зарубежных клиниках, имеют опыт применения новейших препаратов и медицинских протоколов лечения.

Записаться на консультацию или задать любые вопросы о наших услугах вы можете онлайн или по телефону +7 495 933-66-55.

Источники

Благотворительный фонд помощи детям с миодистрофией Дюшенна и иными тяжелыми нервно-мышечными заболеваниями mymiofond.ru
Гайнетдинова Дина Дамировна, Новоселова Анастасия Андреевна СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МЫШЕЧНОЙ ДИСТРОФИИ ДЮШЕННА // Казанский мед.ж.. 2020. № 4. cyberleninka.ru
Клинические рекомендации. Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна. Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера www.pediatr-russia.ru
Родительский проект «Мышечная дистрофия» (США) www.parentprojectmd.org
Гремякова Т. А., Артемьева С. Б., Байбарина Е. Н., Вашакмадзе Н. Д., Гузева В. И., Гусакова Е. В., Кузенкова Л. М., Лаврова А. Е., Львова О. А., Михайлова С. В., Назаренко Л. П., Никитин С. С., Поляков А. В., Дадали Е. Л., Румянцев А. Г., Сакбаева Г. Е., Суслов В. М., Гремякова О. И., Степанов А. А., Шаховская Н. И. Консенсус по концепции современной эффективной терапии мышечной дистрофии дюшенна // Нервно-мышечные болезни. 2023. № 2. cyberleninka.ru
www.uptodate.com
Romitti PA, Zhu Y, Puzhankara S, James KA, Nabukera SK, Zamba GK, Ciafaloni E, Cunniff C, Druschel CM, Mathews KD, Matthews DJ, Meaney FJ, Andrews JG, Conway KM, Fox DJ, Street N, Adams MM, Bolen J, MD STARnet. Prevalence of Duchenne and Becker muscular dystrophies in the United States. Pediatrics. 2015;135(3):513. Epub 2015 Feb 16.
Ervasti JM, Ohlendieck K, Kahl SD, Gaver MG, Campbell KP. Deficiency of a glycoprotein component of the dystrophin complex in dystrophic muscle. Nature. 1990;345(6273):315.
Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, Apkon SD, Blackwell A, Brumbaugh D, Case LE, Clemens PR, Hadjiyannakis S, Pandya S, Street N, Tomezsko J, Wagner KR, Ward LM, Weber DR, DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol. 2018;17(3):251. Epub 2018 Feb 3.

Почему ЕМС

Первая и единственная клиника в России, созданная по образу передовых клиник мира

ЕМС — многопрофильный центр, предлагающий пациентам высокий уровень медицинских услуг и персонализированный подход

600

врачей с мировыми именами

57

направлений лечения

35

лет заботимся о вашем здоровье

24/7

работаем в любое удобное время

Мировое признание и награды

Наши достижения подтверждены престижными международными наградами

Подробнее

Мировое признание и награды

Работаем по мировым стандартам, имеем лицензии и сертификаты

Сертификаты и лицензии

Специалисты

Митюкова Марина

Невролог, Детский невролог, Врач функциональной диагностики

Записаться на консультацию

Укажите свои контакты и мы свяжемся с вами, чтобы уточнить детали

Вопросы и ответы

Сколько живут с мышечной дистрофией Дюшенна?

Результаты ранних исследований по лечению МДД были неутешительными – пациенты умирали в подростковом возрасте от инфекций дыхательных путей и кардиомиопатии. По данным современных исследований при качественном оказании помощи мультидисциплинарными командами врачей и симптоматическом лечении с развитием технологий по

уходу за функцией дыхания и сердечной функцией средняя продолжительность жизни увеличилась до 35 лет; в некоторых случаях пациенты с МДД живут более 50 лет [5].

...ещё

Какие болезни возможны при дистрофии Дюшенна?

При миодистрофии чаще, чем в среднем по популяции, диагностируются расстройства аутистического спектра и эпилепсия. Уже в подростковом возрасте могут проявиться кардиомиопатии — патологии сердца, которым часто сопутствуют опасные аритмии или синдром внезапной смерти. Возможны и другие кардиопатологии: стойкая

тахикардия, сердечная недостаточность, нарушения межпредсердной и внутрипредсердной проводимости. В силу особенностей течения миодистрофии пациенты более подвержены инфекционным болезням (ОРВИ, воспаление легких), которые могут представлять для них существенную опасность. Еще до утраты способности к самостоятельному передвижению у пациентов часто обнаруживается остеопороз, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.

...ещё

Можно ли вылечить дистрофию мышц?

На сегодняшний день активно разрабатываются способы лечения, которые позволят восстанавливать экспрессию дистрофина, ведутся клинические исследования химических препаратов для замедления или прерывания свойственных МДД патологических процессов, а также продолжается поиск эффективных методов генного редактирования.

Мышечная дистрофия Дюшенна

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — это прогрессирующее наследственное заболевание, которое приводит к слабости и атрофии мышц.

Отличительные особенности заболевания

Мышечная дистрофия Беккера (МДБ)

Легкая форма МДД или тяжелая форма МДБ

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), связанная с МДД

Доклиническая стадия

Ранняя амбулаторная стадия

Поздняя амбулаторная стадия

Ранняя неамбулаторная стадия

Поздняя неамбулаторная стадия

Методы диагностики

Физикальный осмотр

Лабораторные анализы

Генетический анализ

Биопсия мышц

Инструментальные обследования

Дополнительные обследования

Глюкокортикоиды

Кардиопротективная терапия

Кардиометаболическая терапия

Физиотерапия и ЛФК

Метаболическая терапия

Генная терапия

Источники

Контакты